Ok. 30 proc. chorych na tocznia rumieniowatego układowego (TRU) nie reaguje na terapię. W jaki sposób nowe kryteria diagnostyczne oraz oceny aktywności TRU zmieniły dotychczasową praktykę kliniczną?
Ostatnie lata to czas wielu zmian w zakresie schematów diagnostyki i oceny aktywności tocznia rumieniowatego układowego. W 2019 r. opublikowano nowe kryteria klasyfikacji TRU opracowane wspólnie przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) i i Europejskie Towarzystwo Reumatologiczne (EULAR). Wcześniej obowiązywały kryteria z 2012 roku opracowane przez grupę SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics.
Zmiany w diagnostyce i ocenie aktywności TRU
Jak zwraca uwagę prof. Maria Majdan, nowe kryteria klasyfikacyjne i wynikające z nich rekomendacje opublikowane w 2019 r. zostały w ciągu ostatnich dwóch lat - do 2021 r. - zaktualizowane i uzupełnione.
- Warto tu dodać, że zaktualizowano nie tylko rekomendacje postępowania w przebiegu zmian narządowych, ale również te o charakterze ogólnym. W 2021 r. rekomendacje dotyczące postępowania w toczniowym zapaleniu nerek zostały uzupełnione o wytyczne KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). Są to rekomendacje stworzone przez nefrologów dla postępowania w różnych postaciach kłębuszkowej choroby nerek. Przydatne w codziennej praktyce klinicznej są rekomendacje dotyczące toczniowego zapalenia nerek przedstawione przez KDIGO - wskazuje prof. dr hab. n. med. Maria Majdan, kierownik Katedry i Kliniki Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Jakie są implikacje wspomnianych zmian dla przebiegu procesu diagnostycznego i terapeutycznego? Nowe kryteria klasyfikacje pozwalają na wcześniejsze postawienie rozpoznania niż przy użyciu poprzednich.
Ostatnio zaproponowano też nowe narzędzia do oceny aktywności TRU.
Wskaźnik DAS 28 (Disease Activity Score 28) dotychczas stosowaliśmy dla oceny aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów. Dziś mamy również do dyspozycji odrębny kalkulator do oceny aktywności dla tocznia rumieniowatego układowego: SLE- DAS. To bardzo proste w stosowaniu w ramach codziennej praktyki klinicznej narzędzie, pozwalające w łatwy sposób oceniać aktywność TRU - dodaje prof. Maria Majdan.
Kiedy podejrzenie tocznia jest zasadne
Pierwszy raz nowe kryteria klasyfikacyjne TRU przedstawiono w 2017 r. w San Diego podczas dorocznej konferencji American College of Rheumatology.
Podstawowym kryterium pozostaje stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwjądrowych ANA w mianie co najmniej 1:80 (aktualne lub potwierdzenie ich wystąpienia podczas zbierania wywiadu lekarskiego) oraz wykluczenie innych niż TRU chorób, które jednoznacznie tłumaczyłyby określone w ramach domen objawy.
Aby jednak postawienie rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego było możliwe, pacjent musi uzyskać w nowej skali 10 punktów (ich liczba zależy od manifestowanych przez chorego objawów podzielonych na domeny).
- Główne kliniczne domeny to konstytucyjna, hematologiczna, neuropsychiatryczna, skórno-mięśniowa, zapalenia błon surowiczych, mięśniowo-stawowa i nerkowa. Zawierają one po kilka głównych objawów, którym w kryteriach przyporządkowano konkretne wartości liczbowe. Jeśli pacjent uzyska 10 punktów i ma potwierdzoną obecność przeciwciał ANA we krwi w mianie co najmniej 1:80, możemy go zaklasyfikować jako chorego na TRU. Kryteria kliniczne mają wielkie znaczenie dla zidentyfikowania jednorodnych grup pacjentów w ramach badań klinicznych.
W codziennej praktyce klinicznej zaproponowano ostatnio stosowanie indeksu prawdopodobieństwa rozpoznania TRU. Wskaźnik SLERPI (SLE Risk Probability Index) uzyskano w modelu sztucznej inteligencji (machine learning) - nauczania maszynowego. - Zastosowanie SLERPI pozwala na istotne zwiększenie prawdopodobieństwa rozpoznania TRU u chorych trafiających na oddziały internistyczne z różnymi dolegliwościami, których nie można wytłumaczyć określoną chorobą. Jako reumatolodzy bywamy w takich sytuacjach często proszeni o konsultacje - mówi prof. Maria Majdan.
Rozpoznawanie tocznia rumieniowatego układowego z zastosowaniem modelu SLERPI
Wysypka rumieniowa lub plamisto-grudkowa – 3
Podostry skórny TR lub TR krążkowy – 2
Łysienie – 1,5
Owrzodzenie w jamie ustnej -1
Zapalenie stawów – 2
Zapalenie błon surowiczych – 1,5
Leukopenia poniżej 4000 μL(przynajmniej raz) – 1,5
Trombocytopenia lub niedokrwistość – 4,5
Zaburzenia neurologiczne – 1,5
Białkomocz powyżej 500 mg/24godz. – 4,5
Przeciwciała przeciwjądrowe – 3
Obniżony C3 i C4 -2
Zaburzenia immunologiczne (jedno z: anty-DNA, anty-Sm, aPL) – 2,5
Choroba śródmiąższowa płuc - -1
- Każdy z wymieniony objawów ma określoną wartość punktową. Jeśli punktacja przekroczy 7 pkt, możemy wówczas podejrzewać, że źródłem manifestowanych przez pacjenta objawów jest TRU i w tym kierunku powinniśmy poprowadzić dalszą diagnostykę - wyjaśnia prof. Majdan.
Znaczenie długoletniej strategii terapeutycznej
Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą przewlekłą, przy wyborze strategii terapeutycznej należy więc zdawać sobie sprawę z tego, że pacjent będzie wymagał długoletniego leczenia.
Uwarunkowania determinujące wybór sposobu leczenia chorych na TRU
Fenotyp kliniczny
Aktywność choroby
Trwałe uszkodzenia chorobowe
Współchorobowość
Towarzyszące leczenie (np. cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze)
Wiek
Ciąża lub ewentualne plany prokreacyjne
Odporność na leczenie
Konieczna ocena i wzięcie pod uwagę:
Markerów aktywności
Stopnia trwałego uszkodzenia narządów (nerki, płuca, stawy)
Ryzyka trwałych i nieodwracalnych uszkodzeń
Aktualnych rekomendacji
Dostępności leków (również w aspekcie dostępu finansowego)
Jakości życia zależnej od zdrowia
- Leczenie powinno być więc możliwie jak najbardziej optymalne i z maksymalnie ograniczonymi działaniami niepożądanymi. Musimy wziąć pod uwagę fenotyp kliniczny, aktywność choroby, współchorobowość, choroby współistniejące oraz i leczenie, wiek, ewentualne plany macierzyńskie oraz potencjalną odporność na leczenie. Warto zdawać sobie sprawę, że ok. 30 proc. chorych nie reaguje na terapię. Trzeba też dodać, że ostatnie lata przyniosły znaczący postęp, jeśli chodzi o nowe metody oceny aktywności TRU. Ponadto wybór terapii jest silnie uwarunkowany czynnikiem ekonomicznym, szczególnie jeśli chodzi o nowoczesne leczenie - mówi prof. Majdan.
Jakimi narzędziami dysponuje reumatolog przy wyborze terapii?
Zasada leczenia ukierunkowanego na cel
Skale oceny aktywności choroby
Definicja remisji i niskiej aktywności TRU
Rekomendacje leczenia TRU (EULAR 2019, 2021)
Rekomendacje leczenia toczniowego zapalenia nerek (EULAR-ERA-EDTA 2020, KIDIGO 2021)
Dostępne w Polsce refundowane leki
- Na ogół samo doświadczenie kliniczne pozwala ocenić aktywność TRU. Mamy jednak również do dyspozycji wiele skal i markerów służących takiej ocenie. Trudno wskazać jednoznacznie metodę będącą złotym standardem, ale w praktyce bardzo przydatna pozostaje skala SLEDAI, szczególnie do oceny aktualnej aktywności tocznia - wskazuje prof. Maria Majdan.
Następujące skale zostały zweryfikowane pod kątem pomiaru stopnia aktywności choroby u chorych na TRU:
BILAG (British Isles Lupus Assessment Group index)
SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Diseases Activity Index)
SLAM (Systemic Lupus Activity Measure)
PhGA, LLDAS, SLE-DAS
Skala służąca do oceny remisji DORIS
Zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenie TRU powinno być ukierunkowane na cel, a więc dobór strategii wymaga najpierw jego możliwie precyzyjnego określenia.
- Celem jest oczywiście osiągnięcie remisji. Problem jednak w tym, że w przypadku pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym określenie czym jest remisja bywa problematyczne ze względu na niezwykle różnorodny przebieg i obraz TRU - zwróciła uwagę prof. Maria Majdan.
Zgodnie z uaktualnioną w 2021 roku definicją opracowaną w ramach inicjatywy DORIS, remisja to oczekiwany przez chorego i lekarza stan z przynajmniej nieobecnością głównych objawów i patologii w wynikach.
- Pierwsza definicja remisji została w ramach DORIS przedstawiona w 2015 r., następnie została ona uaktualniona w 2021 r. Wycofano się wówczas w kryteriach z uwzględniania stężenia dopełniaczy. Jest bowiem cała grupa chorych o trwale niskim stężeniu dopełniacza, zwłaszcza C4. W definicji remisji uwzględniono cztery domeny: kliniczna i serologiczna aktywność choroby, okres trwania i leczenie, dzięki któremu udało się remisję osiągnąć. Bardzo przydatnym miernikiem jest tu skala SLEDAI. Jasno trzeba sobie jednak powiedzieć, że niska aktywność choroby, gdy pacjent może zrezygnować z przyjmowania leków, zdarza się w toczniu rzadko, choć nie można tego wykluczyć - wskazuje prof. Majdan.
Nadal istnieje więc pilna potrzeba znalezienia wygodnego narzędzia pomiaru aktywności tocznia rumieniowatego układowego. Złożony indeks SLE-DAS z powodzeniem służy do ciągłego pomiaru objawów narządowych, które mają istotne znaczenie w aktywności choroby.
