Metotreksat jest znany od 1951 r., gdy pierwszy raz wykazano jego skuteczność w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.
- Przez blisko kolejnych 40 lat nie był on jednak stosowany, co dziś trudno nam zrozumieć. Pierwsze próby zastosowania metotreksatu w praktyce klinicznej to 1986 r. Wykazano wówczas jego bardzo wysoką skuteczność i potwierdzono profil bezpieczeństwa w terapii reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów. W charakterystyce produktu leczniczego metotreksatu jako wskazania do włączenia leku widnieją reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – mówi prof. dr hab. n. med. Brygida Kwiatkowska, specjalista chorób wewnętrznych i reumatologii, kierownik Kliniki Wczesnego Zapalenia Stawów, zastępca dyrektora ds. klinicznych Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie oraz krajowa konsultant w dziedzinie reumatologii.
Nowe zastosowania metotreksatu
Jak wskazuje ekspertka, poza wskazaniami określonymi dla metotreksatu w ChPL, jest on również rekomendowany i stosowany w leczeniu wczesnego zapalenia stawów, gdy postawienie rozpoznania jest na tym etapie choroby niemożliwe. W takich wypadkach, choć choroba trwa stosunkowo krótko, ale występują złe czynniki rokownicze i istnieje ryzyko rozwoju przewlekłego zapalenia stawów, lekiem pierwszego rzutu jest metotreksat.
- Obecnie na podstawie rekomendacji oraz doświadczenia płynącego z praktyki klinicznej metotreksat ma szerokie zastosowanie w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (TRU), twardziny układowej i ograniczonej, pierwotnego zespołu Sjögrena, zapalenia skórno-mięśniowego i wielomięśniowego, nawracającego zapalenia chrząstek, ponieważ daje możliwość redukcji dawki stosowanych glikokortykosteroidów. Metotreksat jest także wykorzystywany w leczeniu polimialgii reumatycznej w przypadku pacjentów, u których nie możemy stosować zredukować czy odstawić glikokortykosteroidów w dłuższym przedziale czasowym – wylicza prof. Kwiatkowska.
Metotreksat jest też z powodzeniem stosowany w terapii zapalenia naczyń - dodaje ekspertka.
Ostatnie publikacje wykazały wysoką skuteczność metotreksatu u pacjentów z sarkoidozą. Wiele miejsca w najnowszych publikacjach poświęca się chorobie IgG4-zależnej. Okazało się, że również w jej przypadku dzięki zastosowaniu metotreksatu możemy zredukować dawki podawanych pacjentom glikokortykosteroidów. W rekomendacjach z 2019 r. metotreksat i azatiopryna zostały wskazane do włączenia w terapii TRU o średniej i umiarkowanej aktywności. Najnowsze zalecenia podkreślają też rolę metotreksatu w leczeniu objawów stawowych zespołu Sjögrena. Warto też wspomnieć, że rekomendacje GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) z 2021 roku wskazują na wagę zastosowania leku w terapii łuszczycy skóry i paznokci oraz ŁZS – mówi prof. Kwiatkowska.
Terapia metotreksatem a potencjalne działania niepożądane
Metotreksat nadal pozostaje przy tym podstawowym lekiem stosowanym w terapii RZS.
Jak przyznaje prof. Kwiatkowska, wielu lekarzy obawia się potencjalnych skutków niepożądanych, obserwowanych tylko przy stosowaniu dużych dawek leku w terapii chorób nowotworowych.
- Część lekarzy traktuje metotreksat jako chemioterapeutyk. Należy tu jednak rozważyć różnice w potencjalnych skutkach niepożądanych pomiędzy niewielkimi a dużymi dawkami. Mechanizm działania różni się bowiem w takich wypadkach znacząco. Bardzo podobne zjawisko obserwujemy w przypadku kwasu acetylosalicylowego – wyjaśnia prof. Kwiatkowska.
Do najczęstszych działań niepożądanych metotreksatu zaliczamy: nudności i wzrost transaminaz. Ciężkie objawy niepożądane występują rzadko.
Czy jednak ryzyko działań niepożądanych przewyższa potencjalne efekty terapeutyczne? Próbę odpowiedzi na to pytanie możemy znaleźć w analizie danych pochodzących ze szwedzkiego rejestru DANBIO obejmującego populację 30 512 chorych z RZS.
- Na podstawie trwającej 5 lat obserwacji wykazano, że metotreksat nie zwiększa ryzyka wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. U chorych z RZS przyjmujących lek zaobserwowano wprawdzie 3-4 razy częstsze występowanie zmian śródmiąższowych w płucach, ale jest to dokładnie taka sama częstość jak w przypadku pozostałych pacjentów z RZS, także tych nieleczonych metotreksatem. Ponadto wykazano, że lek zmniejsza ryzyko niewydolności oddechowej. Dlaczego tak się dzieje? Metotreksat może hamować rozwój włóknienia płuc u chorych na RZS poprzez spowolnianie progresji zmian – wskazuje prof. Kwiatkowska.
W jaki sposób przyjmowanie metotreksatu wpływa na funkcjonowanie wątroby? Jak wykazują najnowsze obserwacje, lek – bez względu na czas jego stosowania – nie zwiększa ryzyka jej uszkodzenia.
- Co natomiast zwiększa potencjalne ryzyko wystąpienia uszkodzeń wątroby w przebiegu RZS? Do najbardziej znaczących czynników ryzyka należą przede wszystkim choroby współistniejące, szczególnie cukrzyca – dodaje ekspertka.
Ryzyko choroby nowotworowej u pacjentów z RZS leczonych metotreksatem
Jednym z działań niepożądanych, którego obawiają się zarówno lekarze decydujący o wyborze leku, jak i pacjenci długotrwale leczeni metotreksatem, jest ryzyko rozwoju choroby nowotworowej. W analizie “Methotrexate at middle and high accumulative doses might be associated with lower risk of new-onset cancers in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide population-based cohort study” z 2020 roku wynika jednak, że ryzyko choroby nowotworowej u chorych na RZS przyjmujących metotreksat (zarówno w średnich, jak i dużych dawkach) bez względu na czas jego stosowania jest mniejsze (HR 0,87) niż u pacjentów niezażywających leku.
- Pacjenci stosujący metotreksat są więc obarczeni niższym ryzykiem nowotworu niż populacja ogólna. Prawdopodobnie wynika to ze skuteczniejszego dzięki leczeniu opanowania procesu zapalnego i reakcji immunologicznej organizmu. W praktyce klinicznej metotreksat jest więc lekiem zalecanym w przypadku przebytej choroby nowotworowej, ponieważ nie będzie zwiększał ryzyka jej nawrotu – mówi prof. Kwiatkowska.
Wpływ leczenia metotreksatem na przebieg zakażenia SARS-CoV-2
Kolejną kwestią związaną z terapią metotreksatem wywołującą dyskusję wśród specjalistów jest wpływ leku na ryzyko zakażenia wirusem SARS-CoV-2, przebieg choroby COVID-19 oraz skuteczność szczepień przeciwko koronawirusowi.
- Publikacja z 2021 r. wykazała, że zarówno u chorych na RZS, jak i na spondyloartropatie po podaniu pierwszej dawki szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 odpowiedź immunologiczna jest niższa niż u osób w populacji ogólnej. Należy tu jednak zaznaczyć, że po podaniu pacjentom drugiej dawki preparatu, a więc po dopełnieniu pełnego schematu szczepienia, odpowiedź u chorych na RZS i spondyloartropatie jest na takim samym poziomie jak u osób zdrowych. Co więcej, okazało się również, że podobne wnioski z obserwacji wyciągnięto w przypadku pacjentów stosujących klasyczne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (szczególnie w kombinacji z leczeniem biologicznym). W przypadku tych chorych ochrona po pierwszej dawce była niższa niż w populacji ogólnej, ale różnice zanikały po podaniu drugiej dawki preparatu – wyjaśnia prof. Kwiatkowska.
Ponadto z obserwacji przeprowadzonej w 2021 r. wynika, że przyjmowanie metotreksatu może również wiązać się z dodatkową ochroną przed zakażeniem koronawirusem z uwagi na regulację w dół ekspresji wirusowego receptora ACE2. Dane te uzyskano na początku pandemii od czterech pacjentek, które odbyły urlop w Austrii i ich mężów oraz 7 potwierdzonych przypadków z Włoch, Brazylii i Niemiec. Były to rodziny, w których jedna osoba miała potwierdzone laboratoryjnie zakażenie, a druga przyjmowała metotreksat z powodu łuszczycy lub RZS w dawkach od 10 do 20 mg/tydzień. Mimo stałego kontaktu z zakażonymi, u pacjentów leczonych z wykorzystaniem MTX testy w kierunku SARS-CoV-2 były ujemne, nie wykazano też u nich obecności przeciwciał w 3 tygodnie po kontakcie z osobą zakażoną.
- Chciałabym jednak podkreślić, że lepsze zdefiniowanie wpływu MTX na redukcję ryzyka zakażenia koronawirusem wymaga dalszych badań. Co więcej, dane pochodzące ze światowego rejestru potwierdzają, że leczenie MTX nie zwiększa ryzyka zakażenia SARS-CoV-2, a zatem jest to lek bezpieczny. W praktyce u pacjentów covidowych odstawia się go jedynie czasowo w okresie aktywnego zakażenia, a następnie ponownie włącza – podsumowuje prof. Kwiatkowska.
Jak zaznacza ekspertka, ostatnia analiza obejmująca 10 tysięcy pacjentów z RZS, których następnie porównano z osobami niecierpiącymi na choroby autoimmunologiczne, wykazała, że chorzy ci byli obarczeni o 25 proc. wyższym ryzykiem rozwoju niewydolności serca (niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego). Wyższe stężenie CRP u tych pacjentów było w sposób istotny statystycznie związane z ryzykiem NS – co za tym idzie, im wyższa aktywność choroby, tym statystycznie większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i potencjalnie krótszej długości życia.
- Skuteczne leczenie pacjenta z RZS znacząco więc je redukuje. Wykazano bowiem, że stosowanie metotreksatu w terapii RZS w tej grupie chorych zmniejsza ryzyko niewydolności serca o 1/4 – wskazuje prof. Kwiatkowska.
Jak zaznaczyła, najnowsze badania i analizy zgodnie wskazują na korelację pomiędzy stosowaniem MTX u pacjentów z RZS a redukcją zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz hospitalizacjami z ich powodu.
