Stan spowodowany upośledzeniem czynności wydzielniczej komórki wątrobowej w zakresie syntezy i wydzielania żółci do dwunastnicy lub też mechaniczne zatrzymanie jej odpływu z wątroby nazywamy cholestazą (gr. cholestasis, tj. zastój żółci)1,2. Chociaż cholestaza i hiperbilirubinemia nie są synonimami, to podwyższone stężenie bilirubiny bezpośredniej jest praktycznym wskaźnikiem klinicznym cholestazy. Żółć jest wytwarzana przez hepatocyty, z których zostaje wydzielona jako żółć kanalikowa. Zawiera ona kwasy żółciowe, fosfolipidy, cholesterol oraz bilirubinę. Kanalikami dostaje się do pęcherzyka żółciowego, gdzie jest odwadniana i magazynowana. Treść pokarmowa bogata w tłuszcze powoduje uwolnienie żółci z pęcherzyka do dwunastnicy2. System dróg żółciowych noworodków jest strukturalnie i funkcjonalnie niedojrzały, co dodatkowo sprzyja rozwojowi cholestazy w tej grupie wiekowej3.
Występowanie żółtaczki u noworodków jest dość powszechne. Ważne jest jednak odróżnienie tej przebiegającej z przewagą bilirubiny niesprzężonej, która zwykle ma łagodny charakter, od zawsze patologicznej żółtaczki cholestatycznej3,4. Rozpoznanie cholestazy u noworodka jest kluczowe ze względu na konieczność wdrożenia pilnej diagnostyki i leczenia1.
Według najnowszych wytycznych North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) i European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) z 2017 roku u wszystkich noworodków karmionych piersią z żółtaczką utrzymującą się powyżej 3 tygodni, a u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym z żółtaczką trwającą ponad 2 tygodnie należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku cholestazy poprzez ocenę stężenia bilirubiny całkowitej i jej frakcji sprzężonej w surowicy (zalecenie 1A). Zgodnie z tymi zaleceniami za nieprawidłowe i wymagające dalszej diagnostyki uznaje się stężenie bilirubiny sprzężonej powyżej 1 mg/dl, niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej (zalecenie 1A)1.
Etiologia i zasady diagnostyki różnicowej
Częstość występowania cholestazy u noworodków donoszonych wynosi blisko 1 przypadek na 2500 żywych urodzeń1. Przyczyn tej patologii może być wiele. U dzieci urodzonych w terminie w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić przede wszystkim atrezję dróg żółciowych (BA – biliary atresia)4-6. Pozostaje ona najczęstszą przyczyną żółtaczki cholestatycznej w tej grupie pacjentów i stanowi 25-40% wszystkich przyczyn1,7. Stwierdzenie atrezji na początku procesu diagnostycznego jest niezwykle ważne, ponieważ wiąże się z koniecznością wykonania pilnego zabiegu hepatoportoenterostomii, optymalnie do 60 doby życia. W przeciwnym razie utrzymujący się zastój żółci doprowadza w krótkim czasie do marskości wątroby3,6,8.
Istnieją szczególne objawy kliniczne, tzw. czerwone flagi, które mogą sugerować atrezję dróg żółciowych. Są to: acholiczne stolce, cholestaza z dużym stężeniem γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP – gamma-glutamyltranspeptidase) bez alternatywnej etiologii, brak pęcherzyka żółciowego w badaniu ultrasonograficznym (USG)1.
Niezbędne jest równoległe prowadzenie diagnostyki zmierzającej do wykluczenia innych znanych przyczyn cholestazy wewnątrzwątrobowej, szczególnie tych, w których wdrożenie odpowiedniego postępowania może zapobiec wystąpieniu groźnych powikłań4.
W pierwszej kolejności należy wyeliminować zakażenie uogólnione oraz infekcje wrodzone, zwłaszcza z grupy TORCH (toxoplasmosis – toksoplazmoza, other agents – inne zakażenia, rubella – różyczka, cytomegalovirus – cytomegalia, herpes simplex – zakażenia wywołane wirusem herpes), które stanowią łącznie około 5% przyczyn9.
Ważne jest także wykluczenie chorób metabolicznych, takich jak m.in. galaktozemia czy tyrozynemia, w których wdrożenie odpowiedniego postępowania zapobiega dalszemu pogorszeniu stanu pacjenta4,8
Inne przyczyny to: niedobór α1-antytrypsyny (10%)7, zespół Alagille’a (5%)7, niedoczynność tarczycy, mukowiscydozę oraz wiele rzadszych, które przedstawiono w tabeli 11,3,7,8.
Po wykluczeniu najczęstszych przyczyn cholestazy dalsza szczegółowa diagnostyka powinna być ukierunkowana i prowadzona w porozumieniu z gastroenterologiem w zależności od podejrzewanej etiologii1. Przedstawione postępowanie różnicowe jest typowe przede wszystkim dla noworodków urodzonych w terminie. Cholestaza u wcześniaków (<34 t.c.) w porównaniu z noworodkami donoszonymi występuje częściej i może dotyczyć 20% tych dzieci1. Częstość występowania jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia dojrzałości i masy urodzeniowej noworodka oraz wprost proporcjonalna do istniejących dodatkowych czynników ryzyka. W tej grupie dzieci etiologia cholestazy jest zwykle wieloczynnikowa. Najczęściej jest ona związana z długotrwałym żywieniem pozajelitowym (PNALD – parenteral nutrition associated liver disease)5,10.
Ponadto w rozwoju cholestazy znaczenie mają: martwicze zapalenie jelit (NEC – necrotizing enterocolitis), zabiegi chirurgiczne w obrębie przewodu pokarmowego, niedożywienie oraz leki10. Czas prowadzenia żywienia pozajelitowego (TPN – total parenteral nutrition) >14 dni oraz rodzaj stosowanej emulsji tłuszczowej są istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju cholestazy10-12.
Jako przyczynę bierze się pod uwagę przewagę kwasów omega-6, szczególnie w emulsjach na bazie soi, oraz zawartość fitosteroli, które mogą mieć znaczenie w rozwoju cholestazy u wcześniaków11,12.
Emulsje oparte na oleju z ryb, zawierające głównie kwasy tłuszczowe omega-3, wydają się z kolei mieć znaczenie protekcyjne i wspomagają powrót do zdrowia, ale dowody nie są jednoznaczne5,12.
Częstość występowania atrezji dróg żółciowych u wcześniaków jest podobna jak u noworodków urodzonych w terminie. Może dotyczyć nawet 7,1% dzieci urodzonych <37 t.c.13. Ze względu jednak na znacznie częstsze występowanie cholestazy u wcześniaków w przebiegu stosowanego żywienia pozajelitowego, opóźnionego wprowadzania żywienia enteralnego czy nawracających zakażeń diagnoza atrezji dróg żółciowych w tej grupie pacjentów jest zwykle stawiana z opóźnieniem. Być może mają na to wpływ zalecenia z 2015 roku dotyczące wskazań do biopsji wątroby czy badania scyntygraficznego dróg żółciowych, które należy odroczyć do czasu uzyskania przez dziecko wieku postkoncepcyjnego co najmniej 40 tygodni oraz masy ciała >2 kg i rozważyć przede wszystkim u pacjentów, u których stwierdza się występowanie acholicznych stolców3,5,10.
Ważnym zagadnieniem w etiologii cholestazy u noworodka jest tzw. idiopatyczne zapalenie wątroby. Jest ono przyczyną 25-30% przypadków cholestazy5. Stan ten nie ma określonej etiologii i najczęściej stanowi diagnozę z wykluczenia innych znanych przyczyn, częściej u niemowląt urodzonych przedwcześnie. Cholestaza na ogół rozwija się w kilka tygodni po urodzeniu i może współwystępować z hepatomegalią, łagodnym wzrostem aktywności aminotransferaz, normalnym lub małym stężeniem GGTP. Acholiczne stolce są rzadkie i jeśli występują, mają niekorzystną wartość prognostyczną. Rokowanie jest zazwyczaj pomyślne, z ponad 90% kliniczną i biochemiczną normalizacją do 1 roku życia, przy niewielkim ryzyku rozwinięcia przewlekłej choroby wątroby w przypadkach rodzinnych5.
Obecnie postęp w diagnostyce umożliwiający wykorzystanie m.in. badań genetycznych (np. NGS – next generation sequencing) pozwala na stopniowe zmniejszanie liczby stawianych rozpoznań cholestazy pod postacią tzw. idiopatycznego zapalenia wątroby1.
Diagnostyka
Ze względu na konieczność przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej ważne jest dobre rozplanowanie badań. Priorytetem powinno być rozpoznanie stanów wymagających pilnej interwencji4. Nawet wtedy jednak, gdy specyficzne leczenie jest niedostępne, noworodki, które mają cholestazę, mogą odnieść korzyści z wczesnego rozpoznania i wdrożenia leczenia objawowego w celu zapobiegania powikłaniom i uniknięcia wykonywania niepotrzebnych badań. Podsumowując, ważne są zarówno czas, jak i kolejność wykluczania chorób5.
Niestety nie zawsze zasady te funkcjonują w praktyce. Powodami tej sytuacji są m.in. wczesny wypis dziecka z oddziału noworodkowego bez odpowiedniego monitorowania stężenia bilirubiny w surowicy po wypisie, wprowadzająca w błąd interpretacja koloru stolca czy błędna diagnoza żółtaczki skojarzonej z karmieniem piersią5.
Ważnym etapem diagnostycznym jest dobrze zebrany wywiad lekarski. Należy zwrócić w nim uwagę na pokrewieństwo rodziców, występowanie cholestazy w rodzinie (rodzeństwo, rodzice) oraz historię położniczą matki, w tym poronienia, występowanie cholestazy czy infekcji w trakcie trwania ciąży1.
Badanie przedmiotowe odgrywa istotną rolę w ocenie dziecka z przedłużającą się żółtaczką. Należy zwrócić szczególną uwagę na hepatosplenomegalię oraz zabarwienie stolca (zalecenia 1A według ESPGHAN)1, które przedstawiono na rycinie 114.
Obraz kliniczny cholestazy u noworodków może się różnić w zależności od etiologii. Należy pamiętać, że w ciągu pierwszych tygodni życia stężenie bilirubiny pośredniej zazwyczaj się zmniejsza, dając fałszywe wrażenie, że żółtaczka ustępuje.
Obecność acholicznych stolców jest zawsze niepokojąca, ale niediagnostyczna dla niedrożności dróg żółciowych. Może również występować w ciężkiej cholestazie wewnątrzwątrobowej5. Z drugiej strony obecność zabarwionych stolców sugeruje drożność zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, co pozwala zmniejszyć podejrzenie atrezji. Jednak we wczesnym przebiegu atrezji stolce mogą pojawić się normalnie lub naprzemiennie zabarwione, ważne zatem, aby ich kolor był oceniany w czasie. Z kolei ciemny mocz jest powszechny i traktowany jako niespecyficzny wskaźnik sprzężonych hiperbilirubinemii, ale nie jest patognomoniczny.
Niektóre niemowlęta mogą mieć koagulopatię wtórną do niedoboru witaminy K wynikającego z jej złego wchłaniania. Może się ona objawiać jako krwawienia z przewodu pokarmowego, z pępka, a nawet jako krwawienie śródczaszkowe. Taka postać wymaga leczenia witaminą K. Koagulopatia może być również spowodowana niewydolnością wątroby, co może wskazywać na ciężkie uszkodzenie tego narządu w przebiegu cholestazy.
Splenomegalia współwystępuje z hepatomegalią w blisko połowie przypadków5. Szczególnie dotyczy to niemowląt z infekcją wrodzoną, marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym, w przebiegu chorób spichrzeniowych czy zaburzeń hemolitycznych. W początkowym okresie pozawątrobowej niedrożności dróg żółciowych śledziona ma zazwyczaj normalny rozmiar.
Wyczuwalna masa w prawym górnym kwadrancie brzucha może wskazywać na torbiel dróg żółciowych1,5.
W przypadku infekcji z grupy TORCH należy zwrócić uwagę na obecność małogłowia i hipotrofii wewnątrzmacicznej1,5.
Dysmorficzne rysy twarzy mogą sugerować zaburzenia chromosomalne czy też zespół Alagille’a. W tym ostatnim przypadku należy szczególnie uwzględnić występowanie szmeru nad sercem i rozważyć wykonanie badania echo serca (najczęściej występuje tu obwodowe zwężenie tętnic płucnych). W przypadku podejrzenia zakażeń wrodzonych czy zespołu Alagille’a ważna jest także ocena okulistyczna.
W diagnostyce biochemicznej pierwszym krokiem w ustaleniu rozpoznania cholestazy u noworodków jest laboratoryjne potwierdzenie sprzężonej hiperbilirubinemii, która jest jej bezpośrednim markerem. Towarzyszącym standardem jest ocena parametrów funkcji wątroby poprzez określenie aktywności enzymów: aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT – aspartate aminotransferase), fosfatazy alkalicznej (AP – alkaline phosphatase), γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP) oraz układu krzepnięcia: czasu protrombinowego (PT – prothrombin time) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR – international normalized ratio) oraz poziomu albumin. Wartość GGTP jest zazwyczaj wyższa u noworodków niż u starszych dzieci. Należy jednak pamiętać, że niektóre choroby mogą występować z prawidłowym lub małym stężeniem GGTP, takie jak: postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC – progressive familial intrahepatic cholestasis) typu 1 i 2, zaburzenia syntezy kwasów żółciowych, zespół ARC (arthrogryposis – artrogrypoza, renal tubular dysfunction – zaburzenia czynności cewek nerkowych, cholestasis – cholestaza)9. Oznaczenie stężenia AP jest mniej przydatne u noworodków, biorąc pod uwagę duże różnice w prawidłowym poziomie tego enzymu u młodych niemowląt1. AP jest ponadto wydzielana także przez kości, jelito cienkie i nerki9. Z kolei izolowane podwyższone stężenie AspAT bez wzrostu AlAT i bilirubiny może wskazywać na proces pozawątrobowy (mięśniowy lub hematologiczny)1,8.
W przebiegu diagnostyki należy sprawdzić ponadto wyniki przesiewowego badania metabolicznego noworodków (wykonywanego metodą tandemowej spektrometrii mas [tandem MS – tandem mass spectrometry]), rozważyć wykonanie badania metabolicznego moczu (tzw. testu metabolicznego, badania metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią [GC/MS – gas chromatography – mass spectrometry]), sprawdzić stężenie α1-antytrypsyny (ewentualnie jej fenotyp) oraz wykluczyć niedoczynność tarczycy i mukowiscydozę1,8.
W diagnostyce obrazowej najczęściej wykorzystujemy USG, które jest szczególnie przydatne w ocenie pęcherzyka żółciowego oraz innych objawów sugerujących atrezję dróg żółciowych czy też w wykluczeniu torbieli dróg żółciowych (zalecenia 1A według ESPGHAN)1. Ograniczona swoistość scyntygrafii wątroby nie pozwala na wykorzystanie tej metody jako jedynego badania potwierdzającego atrezję dróg żółciowych. Może być jednak przydatna do wykluczenia atrezji, gdy stwierdza się prawidłowy przepływ żółci do dwunastnicy (zalecenie 1B)1. Badania typu cholangiopankreatografia metodą rezonansu magnetycznego (MRCP – magnetic resonance cholangiopancreatography) lub cholangiopankreatografia wsteczna metodą endoskopową (ERCP – endoscopic retrograde cholangiopancreatography) oraz przezskórna cholangiografia (PTCC – percutaneous transhepatic cholecysto-cholangiography) odgrywają obecnie ograniczoną rolę w diagnostyce różnicowej u noworodka1. Biopsja wątroby to istotne badanie w rozpoznawaniu zarówno atrezji, jak i innych przyczyn cholestazy (zalecenia 1B)1.
Złotym standardem rozpoznania atrezji dróg żółciowych pozostają cholangiografia śródoperacyjna i badanie histopatologiczne materiału pooperacyjnego (zalecenia 1A)1. Przykładowy schemat postępowania przedstawiono na rycinie 2.
W przypadku występowania zaburzeń krzepnięcia zleca się odpowiednie leczenie objawowe polegające na suplementacji niedoboru czynników krzepnięcia.
Wszystkie niemowlęta z cholestazą powinny otrzymać suplementację witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E i K) oraz kwas ursodeoksycholowy. Szczegóły dotyczące dawkowania zawarto w tabeli 215,16. W diecie powinniśmy uwzględnić większą podaż kalorii – około 125-150% zapotrzebowania podstawowego1,5. Zaleca się stosowanie mieszanek zawierających średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe5,15.
W przypadku konieczności stosowania żywienia pozajelitowego należy dostosować podaż energii tak, aby podaż kalorii z tłuszczów nie stanowiła więcej niż 15-30% kalorii niebiałkowych17. Jeśli żywienie pozajelitowe jest przewidywane na okres >21 dni, trzeba zredukować podaż lipidów do 1 g/kg m.c./24 h16. Zaleca się dołączenie preparatów opartych na oleju rybim z dużą zawartością kwasów omega-3, a mniejszą kwasów omega-617. Rekomenduje się stosowanie 24-godzinnych wlewów lipidów17.
Postępowanie przyczynowe zależy od rodzaju ustalonej etiologii cholestazy.
Rokowanie
Rokowanie jest ściśle uzależnione od etiologii cholestazy u noworodka. Czas postawienia diagnozy jest bardzo ważny, gdyż warunkuje rozpoczęcie leczenia przyczynowego. Szczególne znaczenie ma to w sytuacji podejrzenia atrezji dróg żółciowych. Utrzymujący się zastój żółci w krótkim czasie doprowadza do nieodwracalnych zmian marskich w wątrobie6. Leczeniem z wyboru jest operacja metodą Kasaiego (hepatoportoenterostomia), a w przyszłości przeszczep wątroby.
Noworodki z cholestazą nabytą wskutek infekcji lub wrodzonych błędów metabolizmu mogą być początkowo w ciężkim stanie, ale jeśli rozpoznanie zostanie szybko ustalone, a co się z tym wiąże, wdroży się właściwe postępowanie, ich stan może ulec poprawie8.
Podsumowanie
- U wszystkich noworodków karmionych piersią z żółtaczką utrzymującą się powyżej 3 tygodni i u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym z żółtaczką trwającą powyżej 2 tygodni należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku cholestazy poprzez ocenę stężenia bilirubiny całkowitej i sprzężonej w surowicy. Stężenie bilirubiny sprzężonej powyżej 1 mg/dl, niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej, uważa się za nieprawidłowe i wymagające dalszej diagnostyki.
- Ważne jest monitorowanie koloru stolca.
- Diagnoza cholestazy u noworodków powinna być postawiona w jak najkrótszym czasie, aby zapobiec pogorszeniu się stanu pacjenta. W pierwszej kolejności należy wykluczyć przyczyny uleczalne wymagające pilnej interwencji, przede wszystkim atrezję dróg żółciowych czy sepsę.
- U wcześniaków etiologia jest najczęściej wieloczynnikowa i związana głównie z żywieniem pozajelitowym.
- Postępowanie z niemowlęciem z cholestazą, poza leczeniem przyczynowym, powinno obejmować: odpowiednie żywienie, suplementację witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i podaż kwasu ursodeoksycholowego. Nawet jeśli specyficzne leczenie jest niedostępne, noworodki te mogą odnieść korzyści z wczesnego rozpoznania i wdrożenia leczenia objawowego.
- Rokowanie u noworodka z cholestazą jest ściśle zależne od podstawowej etiologii choroby.
